26
Экспериментальные инфекции вызывают, вводя животному при стандартных условиях известное количество патогенных бактерий с известной вирулентностью. Обычно идеальными лабораторными животными являются мыши: они дешевы и четко реагируют на заражение. Существует много моделей экспериментальных инфекций. Наиболее распространенной является модель септицемии, вызываемой внутрибрюшинным заражением [...]
9
Предположим, что в результате поиска новых антибиотиков в соответствии с программой, описанной в предыдущем разделе, мы нашли одно или несколько веществ с интересной антибактериальной активностью в опытах in vitro и что мы хотим получить из этого вещества (веществ) препараты, которые можно использовать в медицинской практике. Ясно, что перейти непосредственно к клиническим испытаниям соединения, активного in [...]
24
Некоторые штаммы-продуценты способны включать в молекулу антибиотика предшественники, сходные с «природными» предшественниками, синтезированными самим штаммом. Примером такого рода является биосинтез пенициллина V после добавления фенилацетата к культуральной жидкости штамма, образующего пенициллин G. Соединение мутационного и биосинтетического подходов называют мутационным биосинтезом или мутасинтезом. Он состоит в генетическом превращении штамма-продуцента в мутант, называемый идиотрофом; этот мутант не [...]
11
Программа отбора, о которой мы говорили до сих пор, направлена на обнаружение новых соединений, обладающих антибиотической активностью. Но такая программа может иметь своей целью и выделение соединений, сходных с известными антибиотиками, но отличающихся от них небольшими модификациями структуры, которые могут улучшить их свойства.
Для получения аналогов известных антибиотиков используют три подхода: 1) синтез, 2) получение мутантов, [...]
22
Эти факторы определяют, как должна быть организована исследовательская программа. Любой перспективный антибиотик должен обладать по крайней мере следующими свойствами: должен быть 1) новым и патентоспособным препаратом и 2) активным в отношении экспериментальных инфекций животных, но 3) не должен оказывать серьезного токсического действия в дозах, используемых в химиотерапии.
Хотя описанные выше программы направлены на увеличение вероятности обнаружения [...]
4
При прочих равных условиях вероятность обнаружения нового антибиотика зависит от используемого теста в том смысле, что эта вероятность выше, если данный тест позволяет обнаружить активности, не выявляемые обычными методами.
Рассмотрим в качестве примеров хорошо известные факты. При выращивании на синтетических средах обнаруживаются антиметаболиты, которые часто оказываются неактивными, если используются сложные среды. Отбор зависит от рН среды. [...]
22
Первым этапом в каждой программе отбора является выделение микроорганизмов из почвы с последующим выращиванием тестируемых колоний обычно в жидкой среде. Предположим, что выделенные микроорганизмы принадлежат к редкому роду, который, вероятно, отличается генетически от обычных родов. Известно, что вторичные метаболиты не являются незаменимыми веществами и у микроорганизма нет необходимости синтезировать их только потому, [...]
7
Эти факторы можно подразделить на три категории: 1) поиск новых организмов-продуцентов, 2) изменение условий культивирования и 3) использование новых методов отбора.
Широко распространено мнение, что если продолжать выделять и испытывать те же микроорганизмы, что и последние 30 лет, то вероятность открытия новых антибиотиков будет очень мала. Это мнение основано на неутешительном опыте по-вторного обнаружения уже [...]
20
Количественные факторы действуют строго пропорционально. При прочих равных условиях, чем больше исследовано куль-туральных жидкостей, тем больше вероятность обнаружения полезного продукта. Ограничивающим обстоятельством здесь является стоимость исследований. Однако количество выделенных и исследованных штаммов можно значительно увеличить, если использовать автоматизированные методы и микроопределения.
6
Если не считать некоторых технических новшеств, описанная процедура поиска новых антибиотиков мало чем отличается от той, которая использовалась около 30 лет назад, когда разрабатывались первые такие программы. Однако получить и внедрить в медицинскую практику новые антибиотики стало еще труднее. Во-первых, новый антибиотик может быть допущен к производству только [...]