Это наиболее эмпирический способ отбора. Суспензию клеток, обработанных мутагенами, помещают на чашки с питательной средой, с тем чтобы выросли колонии из одной клетки (моноклональные колонии). Некоторые из этих колоний*отбирают случайным образом для выращивания в чистой культуре и определяют их продуктивность (концентрацию антибиотика, образованного за фиксированное время ферментации). Поскольку мутации, вызывающие повышение продуктивности, встречаются редко, чтобы найти высокопродуктивный мутант, необходимо проверить очень много колоний. Программа такого типа требует отбора и проверки около 10 000 колоний в год. Хотя это не слишком эффективная и далеко не творческая работа, зачастую только она может привести к успеху, по крайней мере на ранних стадиях работы с антибиотиком.
Эффективность отбора можно повысить, предварительно отобрав потенциальные высокопродуктивные колонии непосредственно на чашке. Для этого чашку с выросшими колониями заливают слоем агара с бактериями, чувствительными к данному антибиотику. Колонии высокопродуктивных организмов образуют зоны подавления роста бактерий большего размера, чем колонии исходного штамма.