В процессе удвоения генетического материала могут происходить ошибки репликации, приводящие к изменению генетической информации микроорганизма. Такие модификации называют мутациями. Некоторые мутации могут сообщать микроорганизму устойчивость к антибиотику, к которому дикий тип был восприимчив. Мутации, приводящие к устойчивости, обычно происходят с очень низкой частотой, ~10-7—10-9, и, следовательно, доля устойчивых клеток в бактериальной популяции всегда очень невелика. Однако, если популяция растет в присутствии антибиотика, рост восприимчивых бактерий подавляется, а устойчивые продолжают размножаться. В конце концов большую часть популяции будут составлять устойчивые бактерии. В таких случаях говорят, что антибиотик «отобрал» устойчивые формы. Появление и распространение бактериальной популяции, устойчивой к антибиотикам, является результатом совместного действия мутаций и отбора. Можно экспериментально показать, что антибиотик действует только как «селектирующий агент», но не как мутаген. Действительно, частота появления устойчивых бактерий в восприимчивой популяции не зависит от наличия или отсутствия антибиотика. Другими словами, устойчивые мутанты могут возникать в бактериальной популяции до контакта популяции с антибиотиком. Разные исследователи использовали разные экспериментальные подходы для демонстрации этого факта.